18فوریه 2024- محققان گزارش دادند که می توان از یک سیستم ارگانوئیدی پیشرفته ی قلب انسان برای مدل سازی رشد قلب جنین تحت شرایط مشابه با دیابت قبل از بارداری، استفاده کرد. ارگانوئیدها مشخصه های بیماری قلبی مادرزادی ناشی از دیابت قبل از بارداری را که در موش ها و انسان ها یافت می شود، تکرار کردند. یافته‌های این مطالعه همچنین نشان داد که استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) و عدم تعادل لیپیدی، عوامل مهمی هستند که در ایجاد این اختلالات نقش دارند که می‌توانند با مصرف امگا 3 بهبود یابند.

نتایج این تحقیق در ژورنال Stem Cell Reports منتشر گردید.

دکترAitor Aguirre ، نویسنده ارشد این مطالعه از دانشگاه ایالتی میشیگان، گفت: فناوری جدید ارگانوئید مبتنی بر سلول‌های بنیادی، مطالعات فیزیولوژیکی مرتبط را در انسان امکان‌پذیر می‌سازد و به ما امکان می‌دهد مدل‌های حیوانی را کنار بگذاریم و اطلاعات بیشتری در مورد مکانیسم‌های بیماری مربوطه به‌دست آوریم، این کار کشف دارو و ترجمه ی نتایج به کاربرد بالینی را تسریع می کند.

بیماری مادرزادی قلب، شایع ترین نوع نقص مادرزادی در انسان است. دیابت بارداری - دیابتی که مادر را قبل و در طول سه ماهه اول بارداری تحت تاثیر قرار می دهد - عامل مهمی در ایجاد بیماری مادرزادی قلبی است و با توجه به افزایش قابل توجه بیماران زن دیابتی در سنین باروری، درک مکانیسم ایجاد آن و کشف راه هایی برای جلوگیری از آن بسیار مهم است. خطر ابتلا به بیماری قلبی مادرزادی در نوزادان مادران مبتلا به دیابت بارداری تا 12 برابر افزایش می یابد. متأسفانه، به دلیل حساسیت جنین در حال رشد به نوسانات گلوکز، کنترل بالینی دیابت دوران بارداری دشوار است و یک مشکل بهداشتی حیاتی برای مادر و جنین است.

دسترسی محدود به بافت های انسانی برای تحقیق در مراحل اولیه ی بیماری منجر به اتکای بیش از حد به مدل های حیوانی شده است. اما با توجه به تفاوت‌های حیاتی گونه‌ها در اندازه، فیزیولوژی، الکتروفیزیولوژی و بیوانرژیتیک قلب، هنوز مشخص نیست که ناهنجاریهای مدل‌های جوندگان تا چه اندازه با ناهنجاری‌های موجود در انسان مطابقت دارند. علاوه بر این، مدل‌های جوندگان و بسیاری از مدل‌های سلولی آزمایشگاهی به شرایط دیابتی تهاجمی متکی هستند که منجر به ویژگی‌های اغراق‌آمیزی می‌شود که ممکن است با آنچه بصورت بالینی رخ می دهد، مرتبط نباشند.

دکتر آگویر می گوید: پیشرفت در بیوتکنولوژی و مهندسی زیستی امکان ایجاد اندام های کوچک انسانی را در شرایط آزمایشگاهی فراهم کرده است. این اندام‌های کوچک در حال حاضر می‌توانند برای درک بهتر بیماری‌های انسانی بدون اشکالات مدل‌های حیوانی مورد استفاده قرار گیرند.

در این مطالعه ی جدید، دکتر آگویر و تیمش از یک مدل ارگانوئید قلب پیشرفته مشتق شده از سلول های بنیادی پرتوان انسانی استفاده کردند. این مدل مطالعه ی رشد قلب انسان را در طول سه ماهه اول، از جمله مراحل حیاتی مانند تشکیل محفظه ها، عروق، سازماندهی بافت قلب و انواع سلول های قلبی مربوطه را امکان پذیر نمود. برای مدل‌سازی خاص اثرات دیابت پیش از بارداری، محققان شرایط کشت را تغییر دادند تا سطوح فیزیولوژیکی گزارش‌شده ی گلوکز و انسولین را در بیماران دیابتی منعکس کنند.

ارگانوئیدهای قلبی دیابت قبل از بارداری (PGDHOs) ویژگی هایی را ایجاد کردند که در مطالعات قبلی روی موش و انسان مشاهده شده بود. به عنوان مثال، ارگانوئیدهای قلب انسان دیابتی بزرگتر بودند که نشان دهنده علائم هایپرتروفی قلبی - اولین نشانه ی دیابت بارداری مادر است. این مشاهدات با مطالعه اندازه کاردیومیوسیت ها تایید شد.PGDHO ها همچنین آریتمی و کاهش دفعات ضربان را نشان دادند که در نوازادان موش متولد شده از موش های دیابتی مشاهده شده است. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل رونویسی تک سلولیPGDHOs ، کاهش تعداد کاردیومیوسیت ها، گسترش قابل توجه بافت در سطح خارجی قلب، و عدم وجود عروق به خوبی توسعه یافته در مراحل اولیه ی رشد را نشان داد.

همچنین تجمع بیشتری از گونه‌های اکسیژن فعال(ROS) در ارگانوئیدهای قلبی دیابت قبل از بارداری مشاهده شد که نشان‌دهنده افزایش استرس اکسیداتیو و تورم میتوکندری - همچنین علائم بارز بیماری‌های قلب جنین مادران دیابتی است. بخش قابل توجهی از ROS که درشبکه ی اندوپلاسمی(ER) وجود داشت می‌توانست عملکرد ER را مختل کند و منجر به شرایطی به نام استرس ER شود. علاوه بر این،PGDHO ها عدم تعادل واضحی را در اسیدهای چرب با زنجیره بسیار طولانی نشان دادند، به ویژه اسیدهای چرب غیراشباع امگا 3 که بیشتر در ER سنتز می شوند. در مجموع، این نتایج به یک عدم تعادل لیپیدی عمده ناشی از ER در PGDHO اشاره می کند. این عدم تعادل به  تخریب یک آنزیم کلیدی در بیوسنتز چربی ها در ER به نام آنزیم FADS2 یاfatty acid desaturase 2  توسط مسیر RIDD(واپاشی mRNA وابسته به IRE1) مرتبط است که در چندین مشکل قلبی دیگر نیز نقش دارد.

در تلاش برای اصلاح اثرات استرس ER، محققان چندین ترکیب بالقوه درمانی را روی PGDHOs آزمایش کردند. مخلوطی از اسیدهای چرب امگا 3 ویژگی های دیابت را بهبود بخشیدند، در حالی که هدف قرار دادن آنزیم IRE1(آنزیم 1 نیازمند اینوزیتول) باعث کاهش هایپرتروفی قلب شد. تمام ترکیبات همچنین سطوح آنزیم FADS2 را بازیابی کردند.

دکتر آگویر گفت: ارگانوئیدها هنوز فاقد برخی ویژگی‌هایی هستند که می‌توانند مهم باشند، مانند عروق خارجی و مجرای خروجی، و تشکیل محفظه های قلبی کامل، بنابراین ممکن است ما هنوز جنبه‌های مهمی از بیماری مادرزادی قلب و کاردیومیوپاتی دیابتی را درک نکرده باشیم. از یک طرف، ما می خواهیم با پزشکان همکاری کنیم تا اثربخشی و ایمنی یافته های خود را در زنان باردار مشخص کنیم. از سوی دیگر می خواهیم مدل ارگانوئیدی خود را برای سایر بیماری هایی که بر بیماری مادرزادی قلبی تأثیر می گذارند به کار ببریم تا بتوانیم زندگی این کودکان را در آینده بهبود ببخشیم.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2024/02/240208122036.htm